Strona główna OIL

   


 

Zasady zwalczania bólów nowotworowych według Światowej Organizacji Zdrowia i Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej.

A.Kotlińska-Lemieszek, J.Łuczak
Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej Akademii Medycznej im K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak



      Key words: cancer pain, recommendations, opioids, adjuvant analgesics, breakthrough pain

      THE PRINCIPLES OF CANCER PAIN TREATMENT-BASED ON THE RECOMMENDATION OF WEALTH HEALTH ORGANISATION AND EUROPEAN ASSOCIATION FOR PALLIATION CARE

SUMMARY
      The authors present the updated WHO principles of cancer pain relief and recommendation concerning the use of morphine and alternative opioids in cancer pain published by European Association for Palliative Care in 2001. They comment on the role of morphine and the alternative opioids, such as fentanyl, methadone and buprenorfine, the adjuvant drugs and nonpharmacologic methods in cancer pain treatment.

Wprowadzenie
      Zasady farmakoterapii bólów nowotworowych opracowane przez zespół ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia, dobrze znane większości lekarzy rodzinnych, internistów i onkologów, zostały ogłoszone po raz pierwszy przed 17 laty ( 1986 r.) i od tego czasu obowiązują w niemal niezmienionej postaci [1]. Polskie tłumaczenie kolejnych wydań tego dokumentu ukazało się w 1993 i 1994 roku [2,3]. W tym samym roku ukazała się broszura rekomendowana przez Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej pt. "Zwalczanie bólów nowotworowych", którą za pośrednictwem Izb Lekarskich otrzymali wszyscy lekarze w Polsce [4]. Zalecenia ekspertów Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej ( EAPC) dotyczące leczenia morfiną i alternatywnymi opioidami, opublikowane w 2001 r. i przetłumaczone na język polski w tym samym roku stanowią dopełnienie dokumentu Światowej Organizacji Zdrowia na temat zwalczania bólów nowotworowych i są w pełni z nim zgodne [5,6]. W artykule obecnym przedstawiono podstawy leczenia bólu w oparciu o omawiane dokumenty oraz doświadczenia autorów w opiece nad chorymi w warunkach hospicjum i domu.

Charakterystyka bólu nowotworowego
      Bóle występują u niemal połowy chorych będących w trakcie leczenia przeciwnowotworowego oraz u 70-90 % pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej [7,8].
      U większości chorych ( ok. 70%) bóle powstają w następstwie inwazyjnego rozwoju nowotworu, który prowadzi do zniszczenia tkanek w obrębie których znajdują się receptory bólowe lub dróg przewodzenia bólu. U znacznej grupy chorych ( ok. 1/3) występuje ból o przyczynie wtórnej do choroby nowotworowej- wynikający z wyniszczenia i ograniczenia aktywności pacjenta. Przykład stanowią owrzodzenia odleżynowe, kandidiaza jamy ustnej i przykurcze mięśni. U ok. 20% chorych stwierdza się dolegliwości bólowe wynikające z uszkodzenia włókien nerwowych należących do układu nocyceptywnego na skutek leczenia onkologicznego [7,8]. Wśród przyczyn bólu jatrogennego występujących najczęściej należy wymienić bóle o charakterze neuralgii w obszarze blizny po torakotomii, neuropatię w obrębie skóry ramienia po mastektomii, pleksopatię ramienną lub krzyżowo-lędźwiową po radioterapii oraz neuropatie obwodowe- po niektórych lekach cytostatycznych, jak np. winkrystynie i innych lekach z grupy alkaloidów barwinka. U części chorych bóle nie mają związku z rozwijającą się chorobą nowotworową ( np. bóle z powodu dyskopatii). U większości chorych występują jednocześnie 2 lub więcej rodzajów bólu.

      Pod względem patofizjologii bóle nowotworowe należy podzielić na takie, które powstają na skutek pobudzenia receptorów bólowych ( bóle receptorowe lub nocyceptywne) oraz wynikające z uszkodzenia dróg przewodzenia bólu ( np. nerwów obwodowych, korzeni tylnych, struktur rdzenia itd.- tzw. bóle neuropatyczne). Właściwe rozpoznanie rodzaju bólu jest bardzo istotne dla doboru leków przeciwbólowych ( tzw. typowych analgetyków i leków wspomagających), skutecznych w danym rodzaju bólu.
      Bóle nocyceptywne ( receptorowe) mogą mieć charakter bólów trzewnych, somatycznych kostnych lub somatycznych z tkanek miękkich ( np. z powodu owrzodzeń u chorych z rakiem gruczołu piersiowego) ( Tab.1.).
      W jednym z badań przeprowadzonym na grupie ponad tysiąca pacjentów stwierdzono występowanie bólów kostnych u 42%, bólów z uszkodzenia tkanek miękkich- u 28%, trzewnych- u 35%, neuropatycznych- u 40% [9].

Rodzaje bólu:
  • nocyceptywny-
    1. trzewny
    2. somatyczny
      • kostny
      • z tkanek miękkich
      • mięśniowy
  • neuropatyczny-
    1. ośrodkowy
    2. obwodowy
      • z ucisku na korzenie nerwów
      • z uszkodzenia nerwów

Tab.1. Rodzaje bólów nowotworowych.

      Bóle kostne - są to najczęściej bóle dobrze zlokalizowane, nasilające się przy ucisku na miejsce bolące, ruchu i obciążeniu. Pacjent zwykle jednoznacznie wskazuje miejsce, które boli. Wyjątek mogą stanowić chorzy z przerzutami do kości miednicy, u których dominują bóle rzutowane, odczuwane np. w pachwinie. Bólom kostnym często towarzyszy odruchowy skurcz mięśniowy, niekiedy też objawy ucisku na nerw ( komponent neuropatyczny) lub bóle rzutowane ( np. ból kolana przy przerzutach do kości biodrowej. Trudności w leczeniu bólów kostnych polegają na opanowaniu bólów incydentalnych, nasilających się przy poruszaniu.

      Bóle trzewne manifestują się jako bóle rozlane, tępe, odczuwane w głębi ciała ( pacjent mówi, że "boli cały brzuch.) lub bóle kolkowe. Powstają w następstwie:

  • gwałtownego rozciągania torebki narządu miąższowego (np.wątroby),
  • kurczu, niedokrwienia i rozstrzeni mięśni jelit,
  • drażnienia błony surowiczej przez czynniki chemiczne lub mechaniczne.
      Stały tępy, rozpierający ból w prawym podżebrzu, promieniujący do okolicy międzyłopatkowej lub do prawego barku jest charakterystyczny dla przerzutów do wątroby.
      Uporczywy, często trudny do opanowania ból występujący w przebiegu nowotworów trzustki lokalizuje się w śródbrzuszu i promieniuje do kręgosłupa na granicy odcinka piersiowego i lędźwiowego.
      Bóle trzewne kolkowe występują najczęściej w przebiegu niedrożności jelit ( u chorych z rakiem jelit lub jajników) i są przez chorych lokalizowane w śród- lub podbrzuszu. Spowodowane są rozciąganiem krezki na skutek gwałtownych kurczów jelit powyżej przeszkody. Występują nagle, napadowo, ich siła i częstotliwość wraz z rozwojem choroby narasta.

      W zależności od poziomu uszkodzenia układu nerwowego (nerwy obwodowe, sploty nerwowe, rdzeń kręgowy, mózg) bóle neuropatyczne dzielimy na obwodowe i ośrodkowe. Przykład bólu neuropatycznego obwodowego stanowią pleksopatia ramienna, występująca m.in. u chorych z tzw. guzem Pancoasta oraz pleksopatia lędźwiowo-krzyżowa- występują najczęściej w przebiegu raka szyjki macicy lub odbytnicy. Do bólów neuropatycznych należą również bóle z ucisku na korzenie nerwowe (Tab.1).

      Symptomatologia bólów neuropatycznych jest bardzo typowa. Bóle neuropatyczne obwodowe ( z "odnerwienia") są zwykle opisywane przez chorych jako przykre parzenie, pieczenie, mrowienie (parestezje) na powierzchni skóry. Towarzyszą im: zaburzenie czucia w obszarze objętym bólem i znaczna nadwrażliwość tej okolicy charakteryzująca się wystąpieniem tzw. hyperalgezji i alodynii. Termin "hyperalgezja" oznacza wystąpienie silnej reakcji na dany bodziec bólowy, np. ukłucie szpilką może być odczuwane jako silny ból. Alodynia określa ból występujący po zadziałaniu delikatnego bodźca, np. dotyku, który w warunkach prawidłowych bólu nie powoduje.
      Obok bólu o opisanej charakterystyce ( piekący, parzący...) u wielu chorych po uszkodzeniu nerwu rozwija się napadowo występujący, bardzo gwałtowny ból o charakterze rwącym, przeszywającym ( " na wzór" neuralgii), niekiedy porównywany przez pacjentów do "rażenia prądem".

      Przyczynę bólów neuropatycznych u pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej stanowią najczęściej: ucisk i naciekanie tkanki nerwowej przez rozrastający się guz ( np. u chorych z przerzutami do kręgosłupa), uszkodzenie w trakcie zabiegów operacyjnych, niepożądane działanie chemioterapii oraz zwłóknienie wokół splotów nerwowych po radioterapii ( o czym była mowa wyżej).

      Bóle neuropatyczne ośrodkowe są w charakterze zbliżone do bólów neuropatycznych obwodowych ( piekące/parzące lub napadowe przeszywające, rwące z towarzyszącymi zaburzeniami czucia), nie mają jednakże rozprzestrzenienia dermatomalnego. Przykład bólu o charakterze neuropatycznym ośrodkowym, występującego u chorych z przerzutami do kręgosłupa, stanowi ucisk na rdzeń kręgowy.

      Bóle z ucisku na korzenie nerwów - występują w okolicy przykręgosłupowej w miejscu odpowiadającym poziomowi ucisku na korzeń nerwu i promieniują wzdłuż przebiegu nerwu. Dodatkowym objawem może być osłabienie siły mięśniowej oraz zaburzenia czucia, zwłaszcza gdy postępuje proces uszkodzenia nerwu.

      Dokładne przeprowadzenie wywiadu i badanie przedmiotowe z uwzględnieniem odchyleń neurologicznych, uzupełnione w razie potrzeby o badania obrazowe pozwalają w większości przypadków na jednoznaczne i trafne określenie rodzaju bólu ( Tab.2.). Należy pamiętać, że u wielu chorych bóle o charakterze receptorowym współistnieją z bólami neuropatycznymi ( np. pacjent z rakiem płuc ma bóle kostne spowodowane przerzutami do kości, a jednocześnie pleksopatię ramienną). Każdorazowo należy uwzględnić nie somatyczne aspekty bólu, składowe psychosocjalne i egzystencjalne cierpienia, oraz wpływ bólu na funkcjonowanie w życiu codziennym i społecznym.
Ocena bólu obejmuje:
  • lokalizację i promieniowanie
  • czas trwania ( ból stały i bóle przebijające)
  • jakość bólu ( kłujący, szarpiący, tępy itd.)
  • natężenie bólu ( według skali słownej, numerycznej ( 0-10) lub wizualnej) [4]
  • czynniki nasilające ból
  • czynniki łagodzące ból ( leki i inne)
  • wpływ bólu na sen i aktywność

Tab.2. Elementy ważne w badaniu podmiotowym.


Bóle przebijające.
      U większości pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej występuje ból o charakterze ciągłym, w przebiegu którego dochodzi okresowo do zaostrzeń, które nazywamy bólami przebijającymi (ang. "breakthrough pain") ( Tab.3) [9]. Bóle przebijające występują również u pacjentów leczonych przeciwbólowo, którzy chociaż przez większość dnia pozostają bez bólu, to jednak często 1-2-3-krotnie są zmuszeni do przyjmowania ratujących dawek leku przeciwbólowego. Bóle przebijające mogą występować spontanicznie- bez uchwytnej przyczyny lub w następstwie określonej czynności. Te ostatnie nazywamy bólami incydentalnymi. W tej grupie z klinicznego punktu widzenia najważniejszą rolę odgrywają bóle występujące przy poruszaniu, charakterystyczne dla chorych z przerzutami do kości, trzonów kręgów i z bólami z ucisku na nerw oraz bóle przy jedzeniu u chorych z rakiem dna jamy ustnej, migdałków podniebiennych itd..
Ból nowotworowy:
  • jest to ból przewlekły ciągły, nasilający się w miarę rozwoju choroby
  • o złożonej patofizjologii i zróżnicowanej reakcji na leczenie
  • u 80% chorych występuje kilka rodzajów bólu jednocześnie ( Twycross R.G.) [10]
  • u większości chorych- obecne bóle przebijające, występujące spontanicznie lub w trakcie ważnych czynności ( przyjmowanie pokarmu, poruszanie się)
  • często jednocześnie obecne inne dokuczliwe objawy- np. duszność
  • chory o pogarszającym się stanie ogólnym
  • chory przebywa w domu

Tab.3. Ból u pacjenta z chorobą nowotworową - cechy charakterystyczne


Zasady leczenia bólu nowotworowego zawarte w dokumencie WHO [1] obejmują:
  1. podawanie leków drogą doustną,
  2. w regularnych odstępach czasu,
  3. według trzystopniowej drabiny analgetycznej, w skojarzeniu z lekami wspomagającymi,
  4. w dawkach dobranych indywidualnie,
  5. konieczność szczegółowej oceny bólu i monitorowania leczenia.


Leczenie doustne i podskórne
      Większość leków przeciwbólowych podaje się doustnie co 4 godziny, co dotyczy szczególnie kodeiny, tramadolu i morfiny o szybkim uwalnianiu. Podanie większej o 50-100% dawki na noc u większości chorych leczonych preparatami krótko działającymi zapewnia skuteczną analgezję utrzymującą się do godzin rannych. Preparaty o powolnym uwalnianiu, które z reguły wprowadza się po wstępnym określeniu "zapotrzebowania" na dany opioid ( "wymiareczkowaniu"), stosuje się co 12 godzin. Przykład takich preparatów stanowi tramadol i morfina o powolnym uwalnianiu.
      Ważną rolę w leczeniu bólu odgrywają odznaczające się długim okresem działania leki w postaci przezskórnej- preparat fentanylu ( Durogesic) oraz nowy na polskim rynku Transtec- preparat buprenorfiny).
      U chorych 1/ z trudnościami w połykaniu i wymiotujących, 2/ nieprzytomnych, 3/ z niezadowalającym efektem leczenia morfiną doustną; przy nasilonych objawach ubocznych, stosuje się podskórne podawanie leków, do czego służy igła typu "motylek". Igła taka jednorazowo wkłuta w okolicę podobojczykową lub ramię funkcjonuje zwykle przez 7-10 dni.

Drabina analgetyczna obejmuje trzy stopnie - grupy leków uporządkowanych według siły działania ( Ryc.2.). Na każdym stopniu drabiny, obok leków podstawowych znajdują się tzw. leki wspomagające, do których należy zaliczyć:
  1. tzw. ko-analgetyki, tzn. leki o podstawowym przeznaczeniu innym niż leczenie bólu, jednak wywierające działanie przeciwbólowe w określonych rodzajach bólu, np. deksametazon w bólach z ucisku na nerw lub leki przeciwdrgawkowe w bólach neuropatycznych,
  2. środki stosowane profilaktycznie w celu uniknięcia działań niepożądanych analgetyków ( np. leki przeciwwymiotne i przeczyszczające w uzupełnieniu terapii opioidowej, inhibitor pompy protonowej u chorych leczonych NLPZ i steroidami),
  3. leki w zwalczaniu innych objawów, np. bezsenności...


Ryc.1. Drabina analgetyczna WHO.

Indywidualny dobór dawki leku przeciwbólowego
      Leki przeciwbólowe z wyjątkiem silnych opioidów stosuje się w określonym zakresie dawek. Jeżeli leczenie przy ich zastosowaniu nie przynosi oczekiwanego efektu, dokonuje się zamiany na środek z wyższego stopnia "drabiny" lub kolejny lek adiuwantowy. W odniesieniu do silnych opioidów- zwiększenie dawki leku prowadzi do poprawy efektu analgetycznego. Dawki skuteczne silnych opiodów wykazują znaczne zróżnicowanie. U większości chorych dawki doustnej morfiny nie przekraczają 200-300 mg/d, jednakże u niektórych z nich, zwłaszcza z bólem o charakterze neuropatycznym dla zachowania skuteczności przeciwbólowej morfiny, konieczne jest zwiększanie jej dawek nawet do kilku gramów dziennie. Dzięki zjawisku tolerancji na objawy uboczne morfiny ( takie jak działanie depresyjne na ośrodek oddechowy) postępowanie takie jest bezpieczne.

Monitorowanie leczenia
      Chory powinien być poinformowany o zasadach leczenia, sposobach podawania leków, spodziewanym efekcie oraz potencjalnych objawach ubocznych.
      Leczenie przeciwbólowe wymaga ścisłego nadzorowania. Na początku terapii, po upływie doby, a następnie co najmniej raz w tygodniu należy ocenić skuteczność przeciwbólową oraz obecność objawów, których wystąpienie lub nasilenie może mieć związek z zastosowanym leczeniem przeciwbólowym ( np. wymioty, zaparcie stolca). Należy pamiętać, że choroba nowotworowa ma charakter postępujący i u większości chorych w trakcie opieki zwiększa się nasilenie bólów już istniejących, jak również mogą pojawić się "nowe" bóle.

I stopień drabiny przeciwbólowej
      Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i paracetamol- zalecane są w bólach łagodnych, a NLPZ dodatkowo obok opioidów jako leki wspomagające w bólach kostnych. Efekt terapeutyczny NLPZ wynika przede wszystkim ze zdolności do hamowania cyklooksygenazy 2 ( COX-2), silnie indukowanej przez uszkodzenie tkanek i procesy zapalne. Podstawowy mechanizm działania paracetamolu polega na hamowaniu aktywności COX w ośrodkowym układzie nerwowym. Pod względem skuteczności leczenia nie udowodniono przewagi leków o działaniu selektywnym w stosunku do COX 2 w stosunku do leków starszej generacji. Z tej grupy stosuje się takie leki jak diklofenak, ketoprofen w postaci preparatów o przedłużonym działaniu ( odpowiednio; 2x 100 i 2-3x 100 mg/d) i ibuprofen ( 200-400 mg/4 godz. lub taka sama dawka dobowa w postaci o przedłużonym działaniu), w skojarzeniu z inhibitorem pompy protonowej, zwłaszcza jeżeli chory jest jednocześnie leczony steroidami. Pyralgina ( metamizol) jest często skuteczna w bólach przebijających i kolkach.
      Paracetamol stosuje się głównie w bólach trzewnych niekolkowych i somatycznych u dzieci i osób w podeszłym wieku. Dawki dla dorosłych- 300-1000 mg/4 godz.

Słabe opioidy
      Kodeina- podstawowy lek na II stopniu drabiny analgetycznej została z uwagi na silne działanie zapierające niemal całkowicie wyparta przez tramadol. Stosowana jest z wyboru u pacjentów, u których obok bólu występuje silny suchy kaszel. Pomimo faktu, że inne leki opioidowe, w tym tramadol i morfina, hamują odruch kaszlu, po zastosowaniu kodeiny obserwuje się znacznie silniejszy efekt przeciwkaszlowy. Jako pochodna morfiny kodeina ulega w wątrobie metabolizmowi do morfiny i jej metabolitów, od których jest zależny w dużym stopniu jej efekt przeciwbólowy. Dawka zalecana: od 20 do 60 mg co 4godz. w ciągu dnia oraz o 50-100% większa przed snem ( tabl. 0,02, roztwór wodny- według Rp. Codeini phosph. 3,0; Aq.dest. ad 300,0 itp.- 1 ml zawiera 10 mg kodeiny). U pacjentów leczonych kodeiną, konieczne jest równoczesne regularne stosowanie leków rozluźniających stolec, podobnie jak u chorych leczonych silnymi opioidami ( p. niżej). Lekiem o podobnych właściwościach, przeznaczonym do podawania co 12 godzin jest dihydrokodeina (DHC Continus tabl. 60, 90 i 120 mg).
      Spośród słabych opioidów lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym u większości chorych jest tramadol (Tramal). Lek ten wykazuje podwójny mechanizm działania: opioidowy z preferencją do receptora * oraz nieopioidowy (zbliżony do amitryptyliny), dzięki czemu przy stosunkowo dużej skuteczności lek ten charakteryzuje niewielkie nasilenie lub brak objawów ubocznych wynikających z oddziaływania na receptory opioidowe.
      Dawki początkowe u dorosłych wynoszą niezależnie od drogi podawania 25 mg co 4godz. (dawka przed snem o 50-100% wyższa). W przypadku niewystarczającego efektu dawkę tramadolu zwiększa się o 50%, do maksymalnej dawki 100 mg/ 4 godz.
      W leczeniu bólu przewlekłego najbardziej dogodną postać leku stanowią krople umożliwiające precyzyjny wstępny dobór dawki ( 40 kr.= 100mg), a następnie stopniowe "miareczkowanie" w zależności od efektu. U pacjentów ze względnie stałym "zapotrzebowaniem" na lek, krople tramadolu można zastąpić tabletkami o modyfikowanym uwalnianiu ( Tramal retard po 100, 150 i 200 mg), które podaje się co 12 godzin. Tramadol może być stosowany podskórnie ( amp. po 50 i 100 mg), po przygotowaniu w 1 strzykawce z metoklopramidem i innymi kompatybilnymi preparatami ( p.Tab.5.), dożylnie w bólach przebijających oraz w postaci czopków doodbytniczych ( mniejsze zastosowanie). Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, które mogą wystąpić u niektórych chorych po włączeniu tramadolu zaleca się dołączenie metoklopramidu w ilości 3x 10mg przez okres pierwszego tygodnia. U większości chorych nie ma potrzeby dołączania leków przeczyszczających.

Silne opioidy
      Morfina jest silnym agonistą receptorów opioidowych µ, słabym- receptora κ i δ, który ( w zależności od drogi podania) wywiera działanie przeciwbólowe poprzez wiązanie z receptorami opioidowymi na poziomie nadrdzeniowym, rdzeniowym i obwodowym.
      Morfina jest podstawowym silnym opioidem na 3. stopniu drabiny analgetycznej WHO,
      stosowanym z wyboru w leczeniu umiarkowanego do silnego bólu nowotworowego, nie odpowiadającego na leczenie przy użyciu słabych opioidów. Jak się oblicza ok. 70% chorych z bólem nowotworowym wymaga włączenia morfiny lub innego silnego opioidu.
      Poza działaniem analgetycznym morfina posiada również działanie przeciwkaszlowe i przeciwbiegunkowe oraz łagodzące uczucie duszności.

      Po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w obrębie górnego odcinka jelita cienkiego. Biodostepność leku waha się w szerokich granicach- 20-75% ( średnio ok. 30%).
      Dobrze wchłania się po podaniu drogą podskórną. Początek działania występuje po 15-30 minutach, szczyt przypada na 45-90 minutę, efekt utrzymuje się przez 3 do 6 godzin. Po podaniu dożylnym najwyższe nasilenie działania przeciwbólowego występuje po 30 minutach. Lek metabolizowany jest w wątrobie do 6-glukuronianu morfiny - aktywnego metabolitu o silniejszym w porównaniu z morfiną działaniu analgetycznym oraz 3-glukuronianu morfiny- metabolitu, który gromadzony w nadmiarze jest, jak się wydaje, odpowiedzialny za wystąpienie objawów neurotoksycznych. Morfina i jej metabolity są wydalane przez nerki. Należy zachować szczególną ostrożność w stosowaniu morfiny u chorych odwodnionych i z niewydolnością nerek, ponieważ w warunkach tych dochodzi do kumulacji metabolitów, co może prowadzić do wystąpienia objawów toksycznych. U chorych leczonych morfiną, u których wystąpi niewydolność nerek ( dotyczy to również chorych z mocznicą pozanerkową) zaleca się zamianę drogi podawania morfiny z doustnej na pozajelitową , redukcję dawki, wydłużenie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami ( co 6-8 godzin); o ile to możliwe u wybranych chorych- zamianę morfiny na metadon.

Dawkowanie morfiny
      Dawki początkowe morfiny doustnej zostały zawarte w Tab. 4.
      Podanie dawki późno wieczornej (ok. 22.00) wyższej o 50-100% u większości chorych zapewnia pożądaną analgezję w godzinach nocnych, bez potrzeby podawania leku o godz. 2.00.

ChorzyDawka początkowa
Leczeni słabymi opioidami ( np. tramadolem) 10 mg/ 4 godz.
Dotąd nie leczeni opioidami5 mg/ 4 godz.
w złym stanie ogólnym i wyniszczeni2,5-5 mg/ 4 godz.
wiek> 80 lat2,5-5 mg/ 4-6 godz.
z zaburzoną czynnością nerek2,5-5 mg/ 6-8 godz.,lub dawki ekwiwalentne podskórnie ( 1:3)

Tab.4. Dawki początkowe doustnej morfiny.

      U chorych leczonych morfiną, w razie wystąpienia bólów przebijających stosuje się dodatkowe dawki odpowiadające 1/10-1/6 dawki dobowej ( co w praktyce oznacza taką samą wielkość dawki, jaką chory otrzymuje co 4 godziny). Dawka dodatkowa morfiny może być w razie potrzeby powtórzona po godzinie. Jeżeli w ciągu kolejnych 2-3 dni pacjent wymaga podania 2-3 dawek dodatkowych oznacza to, że zalecona regularna dawka morfiny jest niewystarczająca.
      Przy niezadowalającej skuteczności leczenia ( "morfina działa zbyt krótko" lub: "nadal boli") należy zwiększyć dawkę morfiny o 50% ( w przedziale dawek do ok. 200-300 mg na dobę w przeliczeniu na dawkę doustną) oraz o 25-30% ( u chorych otrzymujących wyższe dawki morfiny, tj. powyżej 300 mg/d).
      Leczenie morfiną rozpoczyna się od zastosowania preparatu o natychmiastowym uwalnianiu- w Polsce dostępne w postaci roztworu wodnego ( Ryc.2.) i tabletek po 10 i 20 mg ( Sevredol). Po określeniu skutecznej dawki można dokonać zamiany preparatu o 4-6-o godzinnym działaniu na tabletki o kontrolowanym uwalnianiu ( Doltard tabl. 10;30;60;100 mg, MST Continus tabl. 10;30;60;100;200, M-Eslon kaps. 10;30;60;100 mg), które podaje się w takiej samej sumarycznej dawce dobowej- w odstępach co 12 godzin (wyjątkowo co 8 godzin). Efekt tego rodzaju preparatów zaznacza się po upływie godziny, szczyt działania przypada na 2.-4. godzinę od podania, nie należy ich zatem stosować w celu przerwania bólów przebijających. W takim przypadku należy zastosować morfinę w postaci roztworu wodnego lub tabletek Sevredolu ( początek działania po ok.20 minutach).


Rp. Morphini hchl. 0,5
Aq.dest ad 100,0
(5mg/1ml)

Rp. Morphini hchl. 1,0
Aq.dest ad 100,0
(10mg/1ml)

Rp. Morphini hchl. 4,0
Aq.dest ad 100,0
(40mg/1ml)

Ryc.2. Wzory recept na roztwór wodny morfiny.

      Ampułki zawierające siarczan morfiny ( Morphini Sulfas 0,01 i 0,02) służą do podawania podskórnego lub dożylnego. Morfinę w połączeniu z szeregiem innych leków przygotowanych w jednej strzykawce, najczęściej z haloperidolem, metoklopramidem, buskolizyną i/lub midazolamem ( Tab.5.) podaje się podskórnie przez tzw. "motylek"- w postaci co 4-o godzinnych wstrzyknięć z 8-io godzinną przerwą nocną, lub ciągłego wlewu przy użyciu przenośnego infuzora bateryjnego. Dostępny obecnie preparat morfiny ze względu na zawarte w nim środki konserwujące nie może być stosowany zewnątrzoponowo.

      Leczenie dożylne morfiną znajduje zastosowanie u chorych z silnym bólem, wymagających szybkiego uśmierzenia oraz u chorych z częstymi napadami bólów przebijających, trudnych do opanowania pomimo właściwego postępowania. Chorzy tacy wymagają nadzoru przez specjalistę w zakresie leczenia bólu. W celu przerwania silnego bólu zaleca się frakcjonowane podawanie morfiny w dawce 2 mg, nie częściej niż co 10 minut.

      Przy zamianie morfiny doustnej na podskórną lub dożylną należy zmniejszyć dawkę do 1/3.

Leki kompatybilne z tramadolem i morfinąWskazania
metoklopramid ( Metoclopramidum)
30-60mg/d
wymioty o różnej etiologii, z wyjątkiem niedrożności jelit; profilaktycznie w terapii opioidowej
haloperidol ( Haloperidol)
1,5-15mg/d
wymioty ( wywołane morfiną, z powodu zaburzeń metabolicznych, takich jak mocznica i kwasica); splątanie, pobudzenie, halucynacje
lewomepromazyna ( Tisercin, Nozinan)
12.5-50mg/d
wymioty, splątanie, pobudzenie, halucynacje ( lek ten działa nasennie silniej od haloperidolu)
buskolizyna ( Buscopan, Buscolysin)
40-100mg/d
bóle trzewne kolkowe, zwłaszcza w przebiegu niedrożności jelit, nieefektywne odkrztuszanie u bardzo osłabionych chorych, "charczący" oddech umierających
midazolam ( Dormicum, Midanium)
5-20mg/d
bolesny spazm mięśni szkieletowych; niepokój, stany lękowe, pobudzenie; przed drobnymi zabiegami diagnostycznymi i pielęgnacyjnymi ( u pacjentów z silnymi bólami przy poruszaniu)
somatostatynauporczywe objawy w przebiegu niedrożność jelit w sytuacji gdy inne leki są nieskuteczne
ketamina ( Ketalar, Calypsol)
od 0,6 mg/kg/d
tzw. bóle "oporne" na opioidy, tolerancja na morfinęLek ten może być stosowany wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych!!!
Tab.5. Leki, które można dołączyć do składu strzykawki z tramadolem lub morfiną.

Objawy uboczne. Profilaktyka
      Nudności/ wymioty oraz senność należą do objawów wczesnych- występujących w pierwszych dniach leczenia opioidami. Nudności i wymioty są objawem, któremu można skutecznie przeciwdziałać przez profilaktyczne podanie metoklopramidu w dawce 3x 10 mg lub haloperidolu od 1,5 mg/noc. Senność jest objawem wczesnym, ustępującym zazwyczaj po upływie 1-2 dni leczenia morfiną ( gdy utrzymuje się dłużej nasuwa podejrzenie zmniejszonego klirensu morfiny i jej metabolitów!).
      Zaparcie stolca jest to objaw uboczny występujący najczęściej u chorych leczonych morfiną, stąd celowe jest profilaktyczne, regularne stosowanie środków rozluźniających stolec- laktulozy ( 3-6 łyżek dziennie), dokusanu sodowego oraz preparatów senesu ( napar ziołowy lub 2-4 tabletek/d).
      Innym stałym objawem ubocznym u większości chorych jest suchość w jamie ustnej. U niektórych chorych morfina może wywoływać zaburzenia mikcji, pocenie się, drżenia mięśniowe i świąd skóry. Z powodu efektu stymulującego uwalnianie histaminy z komórek tucznych- może nasilać objawy alergiczne.
      Tolerancja na analgetyczny efekt morfiny występuje w różnym stopniu u różnych chorych, nie stanowi jednak z reguły przeszkody w długotrwałym skutecznym leczeniu przeciwbólowym.
      Nieuzasadniona jest obawa o spowodowanie depresji oddechowej po stopniowym, podyktowanym nasileniem bólu zwiększeniu dawki morfiny, ponieważ u pacjentów przewlekle leczonych opioidami dochodzi do rozwoju tolerancji na depresyjne działanie tej grupy leków na ośrodek oddechowy. Szczególną ostrożność zaleca się u chorych, leczonych morfiną podawaną dożylnie.
      Stosowanie morfiny w celu uśmierzenia bólu u pacjentów, którzy w przeszłości nie nadużywali leków, alkoholu i nie zażywali narkotyków, nie prowadzi do uzależnienia psychicznego ( narkomanii). Problem może powstać u chorych z wymienionych grup, jednak leczenie przeciwbólowe może być prowadzone skutecznie, pod warunkiem nadzoru lekarza specjalisty w zakresie leczenia bólu, najlepiej w porozumieniu z lekarzem psychiatrą.

Zamiana opioidów. Jednoczesne stosowanie leków opioidowych.
      U niewielkiego odsetka chorych leczonych doustnym preparatem morfiny ( w połączeniu z analgetykiem nieopioidowym i adiuwantami analgetycznymi według wskazań), nie uzyskuje się zadowalającego efektu przeciwbólowego, a jednocześnie występują nasilone objawy niepożądane. W tej grupie chorych należy rozważyć zmianę drogi podawania morfiny, zamianę morfiny na alternatywny opioid [ 5,6] lub łączne stosowanie dwóch opioidów w mniejszych dawkach [11]. Z uwagi na zróżnicowane oddziaływanie na receptory opioidowe i inne nadal mało poznane właściwości opioidów postępowanie takie należy uznać za uzasadnione. Brak jednak jednoznacznych zaleceń. Praktyka kliniczna wskazuje na istnienie indywidualnej odpowiedzi na leczenie danym opioidem, co wynika z wielu nadal mało poznanych czynników, wśród których należy wymienić:
  • zróżnicowane powinowactwo do podtypów receptorów opioidowych i struktur dimerów tych receptorów,
  • dodatkowy nieopiodowy mechanizm działania niektórych opioidów ( np. antagonizm w stosunku do receptora NMDA w przypadku metadonu),
  • zróżnicowaną aktywność wewnętrzną poszczególnych opioidów,
  • lipofilność- cechę decydującą o szybkości przenikania leku przez barierę krew-mózg oraz poziom oddziaływania na receptory opioidowe ( rdzeniowy, nadrdzeniowy i obwodowy) [12],
  • właściwości metabolitów,
  • drogę podawania leku oraz
  • interakcje z innymi zażywanymi przez chorego lekami [13].
      Poniżej zostaną przedstawione inne niż morfina, alternatywne silne opioidy.

Fentanyl
      Fentanyl jest lekiem syntetycznym, czystym agonistą opioidowym, o budowie odmiennej od morfiny, stosowanym w leczeniu bólu nowotworowego najczęściej w postaci "plastrów" przezskórnych ( Durogesic 25, 50, 75 i 100 μg leku/godz.). Lek ten cechuje silne powinowactwo do receptora mu ( prawdopodobnie innego podtypu tego receptora niż morfina) [14]. Ze względu na wysoką lipofilność głównym miejscem działania fentanylu jest substancja biała ( wzgórze), oddziaływanie na receptory opioidowe na poziomie rdzenia odgrywa najpewniej niewielką rolę. Małej cząsteczce i wysokiej lipofilności zawdzięcza fentanyl wysoką biodostępność po zastosowaniu przezskórnym ( średnio 92%). Lek wchłania się do krwi i działa systemowo. Bezcelowe jest przyklejanie plastra na miejsce występowania bólu- jest to jeden z częstszych błędów popełnianych przez lekarzy nie zajmujących się na co dzień leczeniem bólu.
      Fentanyl jest metabolizowany w wątrobie i w mniejszym stopniu również w nerkach, w odróżnieniu od morfiny- do nieaktywnych metabolitów. Lek ten jest wydalany z moczem w postaci nie zmienionej w ilości nie przekraczającej 10% dawki, co decyduje o lepszej tolerancji leku u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
      Fentanyl w postaci przezskórnej jest zalecany przede wszystkim u chorych:
  • ze stałym zapotrzebowaniem na opioidy,
  • silnymi objawami ubocznymi po morfinie, zwłaszcza zaparciem,
  • u chorych z trudnościami w połykaniu ( nie dotyczy chorych umierających, w przypadku których stosuje się leki drogą podskórną),
  • z podwyższonymi parametrami czynności nerek oraz
  • nieregularnie przyjmujących leki przeciwbólowe [5,6,14].

      Plastry fentanylowe należy nakleić na czystą, niezmienioną i nie owłosioną skórę. Wymagają one wymiany co 3 doby, niekiedy jednak dla zachowania stałego poziomu analgezji konieczna jest zmiana plastra co 48 godzin. Poziom terapeutyczny fentanylu w surowicy po pierwszorazowym założeniu "plastra" uzyskiwany jest po upływie 12 godzin, dlatego też przez okres ten należy zapewnić pacjentowi leczenie przeciwbólowe przy zastosowaniu morfiny lub tramadolu. Po odklejeniu plastra stężenie leku zmniejsza się do 50% po upływie ok. 16 godz.
      Podwyższenie temperatury ciała do 40 st. C powoduje wzrost absorpcji fentanylu nawet o 1/3 [15].

      Dawki równoważne morfiny i fentanylu pozostają nadal przedmiotem dyskusji. Jeden ze sposobów określenia przybliżonej dawki fentanylu polega na odczytaniu odpowiedniej wartości z podanych przez producenta tabel ( Tab.6.) [15], których wada polega przede wszystkim na podawaniu szerokiego zakresu dawek morfiny. Inny sposób szacunkowego wyznaczenia dawki fentanylu polega na podzieleniu dawki morfiny doustnej przez 3 ( otrzymana wartość odniesiona do μg/godz. odpowiada plastrowi właściwemu dla danego chorego), np. 90 mg morfiny/d na 25 μg fentanylu/godz.) [16].
      W wybranych przypadkach można rozpocząć leczenie fentanylem przezskórnym u chorych, którzy byli leczeni słabymi opioidami- od najmniejszej dawki 25 μg/godz. [17]. Postępowanie takie należy zarezerwować dla osób doświadczonych w leczeniu bólu.
      Należy pamiętać, że obliczone dawki fentanylu określają dawkę kolejnego opioidu tylko w sposób przybliżony- pacjent wymaga ścisłego monitorowania w okresie zamiany opioidów ( wizyty lekarskie lub pielęgniarskie, kontakt telefoniczny).

Zapotrzebowanie na morfinę ( mg/dobę)Początkowa dawka TTS fentanylu ( μg/h)
45-134 25
135-224 50
225-314 75
315-405 100

Tab.6. Sposób przeliczania dawek doustnej morfiny na przezskórnie podawany fentanyl ( rekomendacje Janssen-Cilag) [15].

      Każdy chory musi być zaopatrzony w roztwór szybko działającej morfiny, do stosowania w razie wystąpienia bólów przebijających. Dawkę ratującą leku oblicza się w sposób przybliżony poprzez podzielenie wartości plastra fentanylowego przez 2-3, np. 25 μg /godz. fentanylu= 10 mg morfiny doustnej doraźnie) [17]. W wybranych przypadkach można pacjentowi zalecić przyjmowanie podjęzykowe fentanylu z ampułki. Ze względu na wysokie koszty nie jest w Polsce dostępny przeznaczony do stosowania interwencyjnego dopoliczkowy preparat fentanyku ( Actiq).
      Dawkę podstawową fentanylu przezskórnego należy zwiększać stopniowo, kierując się poziomem analgezji oraz ilością dawek interwencyjnych stosowanych w ciągu doby. Zwykle nie zaleca się przekraczania dawki całkowitej w wysokości 300 μg /godz. Jeżeli zwiększanie dawki fentanylu nie przynosi spodziewanego efektu, można do stosowanej lub zredukowanej dawki tego opioidu dołączyć morfinę- podawaną w sposób regularny- początkowo w postaci roztworu wodnego, a następnie ( po wymiareczkowaniu dawki)- o modyfikowanym uwalnianiu.
      Fentanyl powoduje wystąpienie objawów ubocznych, charakterystycznych dla opioidów, stąd konieczne jest jednoczesne stosowanie leków zapobiegających nudnościom i wymiotom, a u części chorych- również środków przeczyszczających. W odróżnieniu od morfiny fentanyl rzadziej powoduje zaparcia.

      Buprenorfina - jest częściowym agonistą receptora μ, antagonistą receptora κ oraz słabym agonistą receptora δ. Efekt pułapowy, charakterystyczny dla wszystkich agonisto-antagonistów, występuje przy wysokiej dawce - przekraczającej 8-10 mg/d [18], co odpowiada 480-600 mg morfiny doustnej na dobę ( przelicznik buprenorfiny na morfinę =60). Buprenorfina jest opioidem lipofilnym, co warunkuje dobre przenikanie leku przez śluzówkę jamy ustnej ( Bunondol- tabl. podjęzykowe) oraz przez skórę ( Transtec- preparat przezskórny- 35 μg/godz.; 52,5 μg/godz.; 70 μg/godz.). Początek działania po podaniu podjęzykowym występuje po 15-30 minutach, efekt utrzymuje się od 6 do 9 godzin. Po zastosowaniu buprenorfiny w postaci plastra przezskórnego początek działania występuje po 12-24 godzinach i utrzymuje przez 3 dni. Jeżeli ...Buprenorfina jest metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalana głównie przez przewód pokarmowy ( związek wyjściowy) oraz z moczem ( metabolity). Umiarkowanego stopnia zaburzenie czynności nerek i wątroby nie powoduje konieczności weryfikacji dawki. Lek stosuje się u chorych z niezadowalającym efektem leczenia przy zastosowaniu słabych opioidów- od dawki 200 μg, podawanej 3 razy dziennie w odniesieniu do tabletek, lub od plastra uwalniającego 35 μg/godz. U chorych leczonych preparatem przezskórnym, interwencyjnie- w celu zwalczania bólów przebijających, stosuje się tabletki podjęzykowe buprenorfiny. Postać domięśniowa stosowana jest rzadko z uwagi na konieczność powtarzania bolesnych iniekcji. W odróżnieniu od innych leków agonisto- antagonistów opioidowych lek ten nie powoduje działań psychozomimetycznych częściej niż leki z grupy czystych agonistów. Podobnie jak w przypadku innych opioidów konieczne jest dołączenie środków przeciwwymiotnych i rozluźniających stolec.
      Rosnące zainteresowanie metadonem- lekiem w Polsce mało dostępnym- wynika z faktu wysokiej skuteczności u chorych, którzy dla zachowania efektu przeciwbólowego wymagają znacznej eskalacji dawek morfiny lub u których morfina wydaje się być nieskuteczna [19]. Metadon posiada złożony mechanizm działania- wykazuje silne powinowactwo do receptora mu i prawdopodobnie również receptora delta, a ponadto lek ten posiada właściwości hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny w obrębie błony presynaptycznej oraz blokowania receptora NMDA, odgrywającego ważną rolę w patofizjologii bólu neuropatycznego i rozwoju tolerancji na działanie analgetyczne morfiny. Główne wskazania do zastosowania metadonu stanowią:
  • ból o niskiej wrażliwości na morfinę,
  • ból u chorych wymagających częstego zwiększania dawek morfiny (przynajmniej częściowo na skutek narastającej tolerancji),
  • objawy toksyczne u chorych leczonych morfiną ( takie jak senność, splątanie, zaburzenie funkcji poznawczych),
  • ból u chorych z nieprawidłową czynnością nerek.
      Metadon może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek, ponieważ lek ten jest wydalany głównie przez przewód pokarmowy. Dopiero przy wartościach kreatyniny przekraczających 700 μmol/l zaleca się zmniejszenie dawki metadonu o połowę.
      W wybranych przypadkach metadon może być stosowany jako pierwszy lek opioidowy.
      Metadon jest związkiem o wysokiej lipofilności, charakteryzującym się dużą objętością dystrybucji. Po wysyceniu rezerwuaru tkankowego przy podawaniu przewlekłym dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania leku z 8 do 75 godzin oraz czasu działania z 4 do 6-12 godzin ( możliwość kumulacji leku!). Dlatego też chorzy wymagają uważnej obserwacji w okresie ustalania skutecznej dawki ( 5-10 dni), najlepiej w warunkach oddziału.

      Inny silny opioid stosowany często w bólach ostrych, pooperacyjnych, urazowych i kolkach- petydyna ( Dolargan), jest nieprzydatny w bólach o charakterze przewlekłym. Lek ten działa krótko ( 2-3 godz.), natomiast jego metabolit- norpetydyna, który posiada długi czas półtrwania po kilkakrotnym podaniu leku gromadzi się w ilościach toksycznych, działając pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy.

Leczenie uzupełniające w leczeniu bólów nowotworowych.
      Leczenie bólu nowotworowego jest z reguły polipragmatyczne i obejmuje szeroki wachlarz terapii uzależniony od rodzaju bólu. Ważną rolę odgrywa wsparcie psycho-socjalne i duchowe.
      W bólach o niższej skuteczności typowych analgetyków, w szczególności w bólach kostnych i neuropatycznych, obok opioidu stosuje się tzw. leki wspomagające ( o czym była mowa wyżej) oraz inne nie farmakologiczne metody leczenia ( Tab.7.) [1-4,20-21]. Adiuwany analgetyczne jest to zróżnicowana grupa leków, które oddziałują na procesy nocycepcji głównie poprzez aktywowanie noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego hamowania bólu, stabilizację błony komórkowej lub też zmniejszenie uwrażliwienia nocyceptorów.

      Lista podstawowych leków wspomagających Światowej Organizacji Zdrowia obejmuje: prednizon, deksametazon, amitryptylinę, klomipraminę, fenytoinę, karbamazepinę, klonazepam, kwas walproinowy oraz ketaminę [22]. Interesujacym faktem jest włączenie tego ostatniego leku przez ekspertów WHO na listę leków adiuwantowych. Ketamina jest zalecana w bólach neuropatycznych jako lek "ostatniej szansy", po wyczerpaniu innych sposobów leczenia. Nowym obiecującym lekiem w leczeniu bólów neuropatycznych, o którym również jest mowa w opracowaniu Światowej Organizacji Zdrowia, jest gabapentyna [22]. Innym lekiem, którego skuteczność jest obecnie oceniana w szeregu badań jest wenlafaksyna- lek przeciwdepresyjny o marginalnym działaniu antyhistaminowym i antycholinergicznym, z czym wiąże się mniejsze prawdopodobieństwo działań ubocznych.
      Wybór leku adiuwantowego uzależniony jest od rodzaju bólu i doświadczenia klinicysty. Jeżeli zastosowanie jednego leku adiuwantowego nie przynosi poprawy, należy dołączyć kolejny lek adiuwantowy o odmiennym mechanizmie działania, a następnie, przy braku efektu- dokonać zmiany nieskutecznych leków na alternatywne. Nie należy łączyć leków o podobnym mechanizmie działania, przede wszystkim z powodu obawy o "nakładanie" się działań ubocznych.
      Poniżej zostaną omówione te leki, które w ośrodku poznańskim są stosowane najczęściej.

Rodzaj bólu Postępowanie Dawki leków
Bóle kostne
  • NLPZ
  • Opioidy
  • Bisfosfoniany
  • steroidy
  • teleradioterapia
  • radioterapia izotopowa
  • zabiegi ortopedyczne ( zespolenie złamanej kości itd.)
  • zaopatrzenie ortopedyczne
  • znieczulenie zewnątrzoponowe z zastosowaniem bupiwakainy i w wybranych ptrzypadkach opioidu
Bisfosfoniany: Pamidronian ( Aredia)- 90 mg we wlewie kroplowym co 4 tyg.,
Klodronian ( Bonefos)-1,6/d doustnie
Kwas zolendronowy ( Zometa)-4 mg we wlewie dożylnym
Ból przy oddychaniu i kaszlu spowodowany przerzutami do żeber
  • leki hamujące odruch kaszlu,
  • blokada nerwów międzyżebrowych
 
Bóle mięśniowe
  • baklofen
  • midazolam, diazepam
Baclofen/ od 3x 5 mg
Diazepam (Relanium) lub midazolam (Dormicum, Midanium) 5-20mg/d (diazepam- doustnie i doodbytniczo w postaci wlewek, nie zaleca się podawania dożylnego) (midazolam- doustnie- od 3,75mg na dawkę, podskórnie- od ok. 2-3 mg na dawkę, dożylnie- od 1-2.5 mg)
Bóle z ucisku na nerw
  • steroidy
  • opioidy
  • blokady i neurolizy nerwów
  • radioterapia przy przerzutach do kręgosłupa
Deksametazon ( Dexamethason, Dexaven) - leczenie rozpoczynamy od wysokiej dawki leku, po uzyskaniu efektu dawkę stopniowo zmniejszamy do podtrzymującej- 16-2 mg/d
Bóle trzewne kolkowe
  • leki spasmolityczne
  • opioidy
Buskolizyna ( butylobromek hioscyny) - 8-20mg/ 4 godz.- podskórnie, dożylnie
Bóle neuropatyczne
  • lek opioidowy+ amitryptylina+ lek przeciwdrgawkowy ( stabilizujący błonę komórkową), np.klonazepam, kwas walproinowy, karbamazepina lub lek nowej generacji
  • gabapentyna
  • wenlafaksyna
  • baklofen
  • w wybranych przypadkach - klonidyna z.o. lub ketamina
Amitryptylina od 25 do 100 mg/d ( od 10 mg- u osób starszych),( dawkę zwiększamy w odstępach kilkudniowych)
Klonazepam 0,5-6 mg/d
Walproinian sodu ( Depakine) 300-600 mg/d
Gabapentyna ( Neurontin) -900-2400 mg/d
Karbamazepina (Amizepin, Tegretol) 2x 200-400 mg/d
Mianseryna ( Lerivon)30- 60 mg w 2 dawkach( maksymalnie 90 mg/d)
Wenlafaksyna ( Efectin)- lek nowej generacji- od 37,5 do 150 mg/d, dawkę zwiększa się co kilka dni
Ketamina doustnie, podskórnie i dozylnie- od 0,6 mg/kg/d- po dawce testowej- lek, który należy włączać w warunkach opieki stacjonarnej
Kompresja rdzenia
  • sterydy
  • amitryptylina + lek przecidrgawkowy
  • radioterapia - bardzo pilna
  • znieczulenie zewnątrzoponowe z zastosowaniem opioidu oraz bupiwakainy
Deksametazon dawki pocz. 16-24 mg i wyższe

Tab.7. Postępowanie farmakologiczne i nie farmakologiczne w zależności od rodzaju bólu.

      W leczeniu bólów kostnych rolę adiuwantów analgetycznych spełniają NLPZ i bisfosfoniany. U części chorych ( zwłaszcza gdy współistnieją cechy ucisku na korzenie nerwów) stosowane są kortykosteroidy. Radioterapia paliatywna w bólach kostnych ( skuteczna u ponad 80% chorych) może być stosowana w przypadku bólów ograniczonych do 1-2 okolic ciała u chorych w dobrym stanie ogólnym, rokujących przeżycie powyżej miesiąca. Tylko w nielicznych ośrodkach przeprowadza się radioterapię połowy ciała. Radioterapia izotopowa przy użyciu strontu 89 lub samaru 153 znalazła zastosowanie u chorych z przerzutami do kości o charakterze osteosklerotycznym i mieszanym ( rak prostaty, rak piersi).
      Leki przeciwdepresyjne, przeciwdrgawkowe oraz ( rzadko) środki antyarytmiczne znajdują zastosowanie w leczeniu bólów neuropatycznych. Spośród trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych najczęściej stosowana jest amitryptylina. Całą dawkę leku podaje się z reguły na noc, tak, aby największe nasilenie objawów ubocznych, takich jak senność i suchość w jamie ustnej, przypadło na godziny snu ( przy dawkach wyższych lek podaje się 2x dziennie). Mechanizm działania przeciwbólowego tej grupy leków polega na pobudzaniu dróg zstępujących modulowania bólu na skutek hamowania wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny z synapsy w rdzeniu kręgowym. Należy pamiętać o przeciwwskazaniach do stosowania amitryptyliny wynikających z antycholinergicznych właściwości leku ( m.in. jaskra).
      W leczeniu bólu neuropatycznego znalazła również zastosowanie mianseryna- lek z grupy czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Lek ten jest przez pacjentów lepiej tolerowany, w literaturze istnieje jednak mniej doniesień na temat jego skuteczności przeciwbólowej.
      Leki przeciwdepresyjne o wybiórczym hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny, jak fluoksetyna i paroksetyna, nie są przydatne w leczeniu bólu.
      Leki przeciwpadaczkowe oraz ( rzadziej stosowane ze względu na potencjalne działania uboczne) leki antyarytmiczne charakteryzuje podobny mechanizm działania, polegający na tłumieniu spontanicznych wyładowań w obrębie uszkodzonych neuronów po zablokowaniu kanałów sodowych. Z właściwości tych wynika szczególna przydatność omawianych leków w zwalczaniu bólów neuropatycznych rwących, napadowych. W bólach tych najczęściej stosowane są klonazepam, walproinian sodu lub karbamazepina, a ostatnio również gabapentyna.
      Ten ostatni lek cechuje się odmiennym mechanizmem działania polegającym na blokowaniu kanałów wapniowych. Lek ten jest dobrze tolerowany, istnieją badania potwierdzające jego skuteczność w leczeniu neuropatii cukrzycowej oraz neuralgii po półpaścu. Szersze zastosowanie ogranicza fakt wysokich kosztów leczenia.
      Benzodwuazepiny- leki o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów GABA-A- znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu bólu dzięki działaniu obniżającemu napięcie mięśni szkieletowych ( bolesny spazm mięśniowy), a także działaniu uspokajającemu i przeciwlękowemu. Benzodwuazepiny krótko działające ( midazolam) stosuje się również interwencyjnie- dożylnie- w bólach przebijających i incydentalnych, łącznie z lekiem opioidowym, a niekiedy również ketaminą.
      Baclofen- skuteczny w bolesnych kurczach mięśniowych, znalazł zastosowanie także w leczeniu bólu neuropatycznego. Swoje działanie lek ten zawdzięcza hamowaniu przewodzenia bodźców na poziomie rogu tylnego rdzenia kręgowego poprzez aktywację interneuronów inhibicyjnych układu GABA-ergicznego ( GABA-B).
      Kortykosteroidy- dzięki działaniu przeciwobrzękowemu dochodzi do zmniejszenia objętości tkanek otaczających guz i w konsekwencji ucisku na otaczające struktury zawierające receptory bólowe. W mechanizmie przeciwbólowym kortykosteroidów istotne jest również oddziaływanie stabilizujące na błonę komórkową oraz zmniejszenie ilości mediatorów reakcji zapalnej.
      Przykład chorego leczonego z zastosowaniem morfiny i leków adiuwantowych przedstawiono na Ryc.3.

Ryc.3. Schemat przebiegu leczenia u chorego z bólem kostnym i neuropatycznym. Skróty: MF-r.w.- roztwór wodny morfiny, tabl. SR- tabletki o powolnym uwalnianiu, S.C.- podskórnie.

Metody inwazyjne leczenia bólu
      U wybranych chorych, u których nie uzyskuje się zadowalającego efektu leczenia przy zastosowaniu omówionej powyżej farmakoterapii należy rozważyć zastosowanie metody anestezjologicznej, takiej jak znieczulenie zewnątrzoponowe, podpajęczynówkowe lub neurolizy nerwów i splotów nerwowych [20-21]. Znieczulenie zewnątrzoponowe zaleca się u chorych z bólami przy poruszaniu, u których ból zlokalizowany jest w dolnej połowie ciała. Zewnatrzoponowo stosuje się środek znieczulający miejscowo ( bupiwakainę), niekiedy też opioid i ( u chorych z bólami neuropatycznymi) klonidynę. U chorych z rakiem trzustki i nowotworami górnego piętra jamy brzusznej należy rozważyć wykonanie neurolizy splotu trzewnego, mając jednak na uwadze fakt, że w ostatnim okresie prowadzone są dyskusje na temat niskiej skuteczności tej metody.
      Należy dodać, że metody inwazyjne leczenia bólu u chorych z chorobą nowotworową znajdują zastosowanie u nie więcej niż 2-4% chorych.

Warunki powodzenia leczenia:
  • dokładna ocena wstępna bólu,-ów
  • dobór właściwych leków- I, II lub III stopnia drabiny WHO i leków wspomagających- w zależności od rodzaju i nasilenia bólu
  • dobór właściwej dawki leku opioidowego- miareczkowanie
  • ustalenie leku do podawania w bólach przebijających
  • prewencja i leczenie objawów niepożądanych
  • rozważenie niefarmakologicznych sposobów leczenia, metod inwazyjnych,
  • wsparcie psychologa
  • monitorowanie leczenia ( skuteczność i tolerancja, nowy ból?)
  • zapewnienie 24-godzinnego kontaktu z zespołem leczącym

Tab.8. Etapy skutecznej terapii bólu nowotworowego.

Bóle trudne do uśmierzenia
      Jak wskazuje literatura oraz doświadczenie własne u ok. 1-2% chorych występuje rodzaj "oporności" na opioidy i inne sposoby leczenia bólu. U chorych tych podejmuje się próbę leczenia ketaminą [23], a w wybranych przypadkach gdy zawodzą wszystkie sposoby leczenia bólu ( poniżej 1 % chorych), konieczne jest zastosowanie nadzorowanej sedacji.
      W najtrudniejszych przypadkach należy chorych kierować do ośrodków opieki paliatywnej i skorzystać z pomocy doświadczonych lekarzy poradni leczenia bólu. Ważne jest, aby chorzy zostali objęci specjalistyczną opieką paliatywną, nie ograniczającą się jedynie do łagodzenia dokuczliwych objawów somatycznych, ale również, aby zapewniono im i ich bliskim wsparcie psychosocjalne i duchowe, co wymaga współdziałania zespołu wielodyscyplinarnego.

Podsumowanie
      W leczeniu bólu nowotworowego najważniejszą rolę odgrywa farmakoterapia, skuteczna u 85-90% chorych [24,25]. Inne sposoby leczenia pełnią funkcję uzupełniającą w określonych sytuacjach klinicznych. Pomimo bogactwa dostępnych leków opioidowych, według zaleceń Światowej Organizacji Zdrowia i Europejskiego Towarzystwa Opieki Paliatywnej doustna morfina stanowi nadal lek z wyboru na III stopniu drabiny analgetycznej. Badania doświadczalne z zakresu farmakokinetyki i farmakodynamiki opioidów wzbogacają wiedzę na temat podstaw obserwowanego w klinice zróżnicowania efektu poszczególnych leków i być może w połączeniu z badaniami klinicznymi przyczynią się w przyszłości do określenia bardziej ścisłych kryteriów doboru leku opioidowego w zależności od rodzaju bólu, odpowiedzi na dany lek opioidowy i wydolności nerek. Szeroko dyskutowaną opcję w dążeniu do optymalizacji leczenia przeciwbólowego stanowią próby skojarzonego leczenia dwoma opioidami o zróżnicowanych właściwościach. Należy też oczekiwać, że wprowadzenie nowych leków adiuwantowych do leczenia bólu neuropatycznego pozwoli na dalszą poprawę efektu i tolerancji leczenia.



PIŚMIENNICTWO:
  1. World Health Organization. Cancer pain relief 2nd edition, with a guide to opioid availability. Geneva 1996.
  2. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych. Światowa Organizacja Zdrowia, Genewa 1986. Tłum. Z.Żylicz. Fundacja Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1993.
  3. Leczenie bólu w chorobach nowotworowych i opieka paliatywna. Sprawozdanie Komisji Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia. WHO 1990. Tłum. J. Kujawska -Tenner. Fundacja Pomoc Krakowskiemu Hospicjum, Kraków 1994
  4. Kujawska-Tenner J., Łuczak J., Okupny M., Kotlińska A., Dangel T.: Zwalczanie bólow nowotworowych. Wyd.2. MZiOS Warszawa 1994;
  5. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Expert Working Group of the Research Network of the European Association for Palliative Care, Hanks GW, de Conno F, Cherny N, Mc Quay HJ, Mercadante S, Twycross RG, Ventafridda et al. Br J Cancer 2001; 84 (5): 587-593
  6. Zastosowanie morfiny i alternatywnych opioidów w leczeniu bólu nowotworowego. Expert Working Group of the Research Network of the European Association of Palliative Care, Haqnks GW i in.Medycyna Praktyczna 12/2001: 165-176
  7. Foley K.M.: Pain syndromes in patients with cancer. In: Bonica J.J., Ventafridda V.( eds); Advances in Pain Research and Therapy, vol.2, Raven Press, New York, 1979: 59-75
  8. Foley K.: Pain Assessment and cancer pain syndromes. In: Doyle D., Hanks W.C., MacDonald N.(eds.): Oxford Textbook of Palliative Medicine. Oxford University Press 1993: 148-165
  9. Portenoy R.K. i wsp.: Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990, 41, 273-281
  10. Grond S., Zech d., Diefenbach C. i wsp.: Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain 1996; 64: 107-14
  11. Kotlińska-Lemieszek A., Łuczak J., Bączyk E., Bączyk M.: Morfina i inne opioidy w leczeniu bólu nowotworowego. Czym należy kierować się przy wyborze leczenia u pacjentów z bólem trudnym do uśmierzenia. Nowa Medycyna 2002, 6 (119): 24-34
  12. Bernards Ch.: Clinical implications of Physicochemical Properties of Opioids. In: Stein Ch. (Ed.): Opioids in pain control. Basic and clinical aspects. Cambridge University Press 1999; 166-187
  13. Mercadante S., Portenoy R.K.: Opioid-Poorly-Responsive Cancer Pain. Part 3. Clinical Strategies to Improve Opioid Responsiveness. J Pain Symp Manage 2001; 21:338-354
  14. Pasternak GW: Insights into the genetics of mu-opioid analgesics: lessons from the clinic. Eur J Pall Care 2003, 10,2 Suppl.:37-38
  15. Grond S., Radbruch L., Lehmann K.A.: Clonical pharmacokinetics of Trandermal Opioids. Clin Pharmacokinet 2000 Jan 38, 1: 59-89
  16. Twycross R., Wilcock A., Thorp S.: Analgesics. W: Palliative Care Formulary, Radcliffe Medical Press, 2002, 129-202
  17. Luczak J. I in: Ocena efektywności i bezpieczeństwa stosowania TTS fentanylu bezposrednio po tramadolu, u pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego ( na podst.bad. FEN-POL 2).Nowotwory 2002,52:216-220
  18. Budd K.: Buprenorphine: a review. Evidence Based Medicine in Practice ( April 2002) Hayward Medical Communications, Newmarket
  19. Krajnik M., Żylicz Z.: Metadon w leczeniu bólu nowotworowego. Polska Medycyna Paliatywna. 2002; Nr1 Tom 1: 15-22
  20. Jarosz J., Hilgier M.: Leczenie bólów nowotworowych. Czelej Lublin 1997
  21. Łukaszewska A. I wsp:Standardy leczenia bolów nowotworowych. Nowa Medycyna 2002,5,118:31-35
  22. The essential adjuvant analgesics for neuropathic pain. Cancer Pain Release. 2002 Vol.15 No2: 1-4
  23. Kotlińska-Lemieszek A., Łuczak J., Bączyk E.: Kiedy leczyć ketaminą? Miejsce ketaminy w leczeniu bólu nowotworowego- na podstawie poznańskich doświadczeń. Polska Medycyna Paliatywna 2003; 2, 1, 61-70
  24. Ventafridda V., Tambutini M., Caraceni A., De conno F., Naldi F.: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987, 59, 951-956
  25. Grond S., Radbruch L., Meuser T. et al.: Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain 79 ( 1999): 15-20


Przedruk z Nowej Medycyny nr 4/ 2003

Biuletyn nr 2005/4 - pismo Okręgowej Izby lekarskiej.
Wydawca: Okręgowa Rada Lekarska w Rzeszowie.
Dla członków izby lekarskich bezpłatnie.

Wstecz  
W górę ekranu  
Copyright (c) 2004  
Redaktor: serwis@rzeszow.oil.org.pl  
Data utworzenia: 2005-07-01