Strona główna OIL

   


 
Akromegalia

      Akromegalia to zespół objawów klinicznych charakteryzujących się powiększeniem twarzoczaszki, rąk i stóp, rozrostem tk. miękkich kości oraz narządów w nastepstwie hipersekrecji hormonu wzrostu (GH). Po raz pierwszy choroba została opisana w 1886 roku przez Pierre Marie jako "niewrodzony rozrost kończyn". W 1891 r. Minkowski wysunął tezę, ze "rozrost" ten współistnieje z poewiększeniem przysadki, które z kolei w 1894 r. Tamburine opisał jako gruczolak przysadki. Jednakże dopiero Cushing w 1909 r. jako pierwszy użył terminu "hiperpituitaryzm" twierdząc, że źródłem hormonu stymulującego wzrost jest nadczynna przysadka. Nadmiar GH prowadzi do rozwoju gigantyzmu lub akromegalii w zależności od tego, czy uległy zarośnięciu nasady kostne czy nie. Gigantyzm dotyczy dzieci, akromegalia osób dorosłych, u młodzieży zazwyczaj występuje przyspieszenie szybkości wzrastania z obecnością kliniczną cech akremegalii.

EPIDEMIOLOGIA
      Częstość wystepowania akromegalii ocenia się na 50-70 przypadków na milion. Zapadalność wynosi 3,3 nowe zachorowania na milion na rok. W Polsce notuje się 125 nowych zachorowań rocznie.
      Patofizjologia. Działanie pośrednie GH polega na stymulacji syntezy w wątrobie i tkankach obwodowych insulinopochodnych czynników wzrostu. Istotną rolę odgrywa IGF-1, który pobudza układy enzymatyczne komórek wyzwalając w nich podziały kariokinetyczne warunkujące wzrost tkanek miękkich oraz trzewi. GH i IGF-1 pobudzają wzrost kości długich w blaszkach przynasadkowych - w miejscu, gdzie znajdują się aktywnie rosnące chrząstki.
      W warunkach fizjologicznych sekrecja GH jest stymulowana przez podwzgórzowy czynnik GHRH (somatomodulina), a hamowana - przez somatostatynę wydzielaną również przezd podwzgórze. W układzie tym występują pętle sprzężenia zwrotnego ujemnego, w które włączone jest także IGF-I. Wpływ na czynność układu podwzgórzowo-przysadkowego w zakresie sekrecji GH ma także grelina, która stymuluje sekrecję honnonu wzrostu, niezależnie od układu GHRH-GH.
ETIOPATOGENEZA
      Akromegalia może wynikać z hipersekrecji GH lub GHRH. Najczęstszą przyczyną akromegalii (95%) są gruczolaki przysadki wydzielające GH, lub oprócz GH także inne hormony tropowe - najczęściej prolaktynę (PRL). W tej grupie guzy mieszane stanowią 25%.
      Sporadycznie akromegalia może być następstwem hiperplazji komórek somatotropowych (ok. 1 %) lub guza przysadki położonej ektopowo w zatoce klinowej lub zatokach obocznych nosa. Rozwój akromegalii może być niekiedy związany (2%) z ektopową sekrecją GHRH, lub wyjątkowo GH, w następstwie guzów zlokalizowanych obwodowo - rakowiak, rak drobnokomórkowy płuc, guz chromochłonny.
      Gruczolaki przysadki pod względem wielkości masy guza możemy podzielić na mikro i makrogruczolaki, przjimując za wartość graniczną średnicę guza 10 mm. W chwili rozpoznania najczęściej guz spełnia kryteria makrogruczo laka (80%), często z towarzyszącą ekspansją do zatok jamistych lub zatoki klinowej, co znacznie utrudnia, lub wręcz uniemożliwia radykalne wyleczenie chorego oraz zwiększa niebezpieczeństwo powikłań pooperacyjnych. Stąd niezwykle ważne jest wczesne rozpoznanie choroby.
OBJAWY
      W następstwie hipersekrecji somatotropiny dochodzi do rozrostu tkanek miękkich oraz trzewi. Obserwujemy więc powiększenie rąk, stóp, tkanek miękkich, obrzęki, wzmo­żoną potliwość, powiększenie języka. Cho­rzy skarżą się na uporczywe bóle kostno-stawowe. Najczęstsze zmiany w układzie kostno-chrzęstnym to: pogrubienie kości sklepienia czaszki, powiększenie zatok czo­łowych, powiększenie nosa, małżowin usz­nych, rozrost żuchwy (prognatyzm i szero­kie ustawienie zębów). Rozwój klinicznych cech akromegalii do momentu rozpoznania choroby trwa latami. Przez ten okres chorzy narażeni są na wieloletnie oddziaływanie wysokich stężeń GH i IGF-I. Dowiedziono, że: czas trwania choroby do chwili posta­wienia diagnozy wynosi 10-15 lat; śmier­telność w przebiegu akromegalii jest 2-4 razy większa niż w pozostałej populacji; średni czas przeżycia jest ok. 10 lat krót­szy niż w pozostałej populacji.
      Następstwem późnej diagnozy są liczne po­wikłania, które istotnie pogarszają komfort życia chorych, ale także przyczyniają się do redukcji długości życia. Należą do nich:
1. Powikłania z zakresu układu sercowo-naczyniowego (kardiomiopatia przerostowa, nadciśnienie tętnicze, udary mózgu).
2. Powikłania w układzie oddechowym, w tym zespół bezdechu nocnego.
3. Predyspozycja do rozrostów nowotwo­rowych łagodnych i złośliwych - szczególnie nowotwory jelita grubego, ale także gruczołów piersiowych, nerek, tarczycy (akromegalia nie wywołuje, ale promuje i przyspiesza rozwój nowotworów).
4. Zaburzenia metaboliczne - nietolerancja glukozy, cukrzyca, zaburzenia lipidowe
5. Zmiany w układzie kostno-stawowym o charakterze zwyrodnieniowo-wytwórczym.
6. Powikłania w obwodowym układzie nerwowym (neuropatie) - w tym częsty zespół cieśni nadgarstka.
DIAGNOSTYKA AKROMEGALII
Diagnostyka czynnej akromegalii obejmuje: badania laboratoryjne, badania obrazowe. Badania dodatkowe: okulistyczne (dno oczu, pole widzenia), neurologiczne.
BADANIA LABORATORYJNE
      Aktualnie zalecanymi badaniami laboratoryjnymi w diagnostyce akromegalii są:
-test supresji GH po obciążeniu 75g glukozy podanej doustnie (GH po OGTT).
- stężenie I GF-1 w surowicy w odniesieniu do odpowiednich norm dla wieku i płci. Kryteria rozpoznania akromegalii to:
      - stężenie GH w 120 minucie testu doustnego obciążenia glukozą powyżej 1 ug/l,
      - stężenie IGF-I powyżej odpowiedniej normy dla wieku i płci.
Podczas wstępnej diagnostyki akromegalii warto ocenić czynność przysadki w zakresie sekrecji pozostałych hormonów. Z jednej strony gruczolak może powodować dysfunkcję innych komórek tropowych wynikającą z miejscowego rozrostu lub ucisku masy guza na szypułę przysadki. Z drugiej strony - nie można zapominać o istnieniu gruczolaków mieszanych.
BADANIA OBRAZOWE
      MR jest najcenniejszym badaniem w diag­nostyce obrazowej okolicy siodła tureckiego. Technika ta pozwala na dokładną wizualizację zmian o śr. 3-5 mm oraz ocenę stopnia ekspansji większych guzów, ucisku na skrzyżowanie nerwów wzrokowych, czy szypułę przysadki. Czułość badania MR zwiększa zastosowanie związków Gadolinu jako kontrastu. Zdjęcie rtg celowane na okolicę siodła tureckiego, a także rtg rąk i stóp są badaniami komplementarnymi, mogącymi świadczyć jedynie w sposób pośredni o obecności guza śródsiodłowego i zwiększonym oddziaływaniu IGF-1 na kości, nie wnoszą informacji na temat aktywności procesu chorobowego. W przypadku każdego pacjenta, zwłaszcza we wstępnej diagnostyce, zaleca się badanie okulistyczne z oceną pola widzenia oraz badanie neurologiczne, ze względu na potencjalną inwazyjność masy guza przysadki.
LECZENIE AKROMEGALII
      Celem leczenia akromegalii jest osiągnięcie zalecanych biochemicznych kryteriów wyleczenia, usunięcie masy guza z zachowaniem prawidłowej funkcji przysadki oraz korekcję ewentualnych okulistycznych i/lub neurologicznych powikłań w przebiegu choroby i prewencja nawrotu choroby. Obecnie przyjęte kryteria wyleczenia z akromegalii obejmują: stężenie GH w teście z OGTT ≤μg/l}, normalizację pozio­mu IGF-1 odpowiednio dla wieku i płci.
      Leczenie akromegalii obejmuje: leczenie operacyjne, radioterapię, leczenie farmakologiczne - analogi somatostatyny, agoniści dopaminy, pegvisomant.
LECZENIE OPERACYJNE
      Leczeniem z wyboru jest adenomektomia transfenoidalna, czyli operacyjne usunięcie masy guza z dojścia przez zatokę klinową. Pierwszej operacji z dojścia przez zatokę klinową dokonał Rarvey Cushing. Skuteczność leczenia neurochirurgicznego zależy od wielkości guza, jego lokalizacji oraz od wyjściowego stężenia GR. W przypadku mikrogruczolaków jest wysoka i wynosi 61-91%. Istotny problem stanowią makro­gruczolaki, których leczenie operacyjne jest skuteczne jedynie w 23-53%. Radykalność zabiegu operacyjnego zwiększa przedoperacyjne zastosowanie analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu. Adenomektomia transfenoidalna jest preferowanąi bezpieczną metodą leczenia - śmiertelność przy jej użyciu wynosi l %, a ryzyko powikłań pooperacyjnych oceniane jest na 5-8%.
LECZENIE FARMAKOLOGICZNE
      W farmakoterapii akromegalii stosujemy: analogi somatostatyny, agonistów dopaminy, Pegvisomant. Rewolucją w farmakote­rapii akromegalii było wprowadzenie do leczenia analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu. Preparaty charakteryzują się kilkadziesiąt razy silniejszym hamowaniem sekrecji GR w porównaniu do endogennej somatostatyny. Ich skuteczność determinuje ilość i gęstość receptorów dla somatostatyny (SSTR) w masie guza. Mogą być one stosowane jako terapia indukcyjna przed zabiegiem operacyjnym, przewlekła - w przypadku nieskutecznej operacji oraz wówczas, gdy leczenie operacyjne nie jest możliwe. Leczenie analogami somatostatyny prowadzi do normalizacji wydzielania GR w 50-60%, IGF-1 - u 60-70%, redukcji wielkości guza - u 20-80% leczonych, zmniejszenia nasilenia zaburzeń metabolicznych, poprawy komfortu życia oraz obniżenia zagrożenia zgonem. Przedoperacyjne przygotowanie chorych analogami somatostatyny powoduje nie tylko redukcję stężeń GR i IGF-1, a w konsekwencji zmniejszenie zaburzeń metabolicznych, które potencjalnie zwiększają ryzyko powikłań okołooperacyjnych, ale także zmniejszająmasę i upłynniają konsystencję guza, co ułatwia postępowanie chirurgiczne. Powodują także zmniejszenie obrzęku tkanek miękkich i skłonność do bezdechu sennego, co ułatwia procedury anestezjologiczne i postępowanie okołooperacyjne. W związku ze spodziewanymi skutkami ubocznymi, w trakcie przewlekłej terapii analogami somatostatyny zaleca się: rygorystyczną kontrolę glikemii. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii warto wykonać usg narządów jamy brzusznej, a następnie powtarzać badanie co 6 miesięcy w trakcie terapii. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia stwierdzi się obecność kamicy żółciowej, to należy rozważyć, czy potencjalne ryzyko związane z jej istnieniem nie przeważa nad korzyściami wynikającymi z zastosowanego leczenia.
PEGVISOMANT
      Jest analogiem hormonu wzrostu z 9 mutacjami w swojej strukturze odróżniającymi go od GR, co powoduje zwiększenie jego powinowactwa do jednego z wiązań w obrębie receptora, a znosi jego połączenie z drugim miejscem. W efekcie uniemożliwia dimeryzację receptora, która konieczna jest do stymulacji sekrecji GR. Zastosowanie tego preparatu łagodzi większość objawów klinicznych, ale nie wpływa na masę guza i wydzielanie GR, będącego przyczyną akromegalii. Skutecznym, aczkolwiek bardzo kosztownym, leczeniem jest dołączenie pegvisomantu do analogu somatostatyny.
AGONIŚCI DOPAMINY
      L-dopa u osób zdrowych wywołuje sekrecję hormonu wzrostu, natomiast u chorych z akromegalią powoduje paradoksalne hamowanie wydzielania tego hormonu. Leczenie agonistarni dopaminy w akromegalii jest uzasadnione w guzach mieszanych wydzielających obok GR także PRL, wówczas na komórkach guza obok receptorów dla somatostatyny występują receptory dopaminergiczne (głównie D2).
      Redukcja sekrecji GR dotyczy ok.20-50% chorych z akromegalią, ale IGF-l obniża się jedynie u 8-10%. Poza w leczeniu akromegalii ży stosować znacznie większe dawki agonistów dopaminy niż w przypadku np. guzów prolaktynowych, co nasila występowanie działań niepożądanych.
RADIOTERAPIA (RTH)
      W terapeutycznym napromienianiu guzów przysadki metodą z wyboru jest radioterapia stereotaktyczna. Z uwagi na ograniczenia ekonomiczne zazwyczaj stosuje się konwencjonalną radioterapię megawoltową. Wskazaniem do RTH jest czynna akromegalia po przebytym nieskutecznym leczeniu neurochirurgicznym oraz brak zgody chorego lub istnienie przeciwwskazań do zabiegu operacyjnego. Oczekiwanie na efekt terapeutyczny radioterapii (normalizacja GR i IGF-l) wynosi kilka lat. W tym czasie zaleca się podawanie choremu analogów somatostatyny. Wśród powikłań po RTH - nawet po wielu latach od napromieniania obserwuje się: nieodwracalną niedoczynność przysadki (15-50% po 10 latach, 75% - po 15 latach), porażenie nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, zaburzenia OUN manifestujące się np. zaburzeniami pamięci, splątaniem, rozwój wtórnych nowotworów. Sugeruje się, że po 10 latach od rtgterapii ryzyko wtórnych nowotworów wynosi 1,3%, a po 20 latach - 1,9%. Redukcję wystąpienia poważnych skutków ubocznych, jak również poprawę skuteczności leczenia uzyskuje się poprzez zastosowanie radioterapii stereotaktycznej.
PODSUMOWANIE
      W leczeniu akromegalii niezwykle ważna jest wczesna i precyzyjna diagnostyka, jak również wybór najskuteczniejszej metody terapeutycznej. Opierając się na danych epidemiologicznych można uważać, że akromegalia jest niezwykle rzadką chorobą. Stąd prawdopodobnie wynikają późne jej rozpoznania, które niestety ograniczają możliwość skutecznego leczenia choroby. Uważa się, że od momentu rozpoczęcia choroby do chwili postawienia diagnozy upływa przeciętnie 8-10 lat Taki okres czasu stwarza warunki do progresji z mikro- do makrogruczolaka. W efekcie, w chwili rozpoznania chorzy manifestują nie tylko cechy kliniczne akromegalii zniekształcające ich wygląd zewnętrzny i pogarszające jakość życia, ale także szereg powikłań, które wybitnie zwiększają chorobowość i śmiertelność chorych z akromegalią (2,5-krotnie) oraz skracają średni czas ich życia o około 10 lat Wczesna diagnoza stwarza możliwość skutecznego leczenia chorego, a w efekcie normalizację długości życia w stosunku do pozostałej populacji. Ze względu na bogatą symptomatologię, chory na akromegalię może być pacjentem każdego specjalisty. Nie zapominajmy o tej chorobie. Od właściwej myśli lekarskiej zależy skuteczność leczenia.

Katarzyna Lizis-Kolus, Aldona Kowalska
Dział Endokrynologii,
Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach

Eskulap Świętokrzyski 2008 nr 10 - pismo Świętokrzyskiej Izby Lekarskiej.
Wydawca: Okręgowa Rada Lekarska w Kielcach.
Dla członków izb lekarskich bezpłatnie.

Wstecz  
W górę ekranu  
Copyright (c) 2004-2020