Strona główna OIL

   


 
Czy obawiać się skutków przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej?

Przewodnik Lekarza - październik 2005
Barbara Skrzydło-Radomańska


      Od stulecia wiadomo, że kwas solny wydzielany przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pełni zasadniczą rolę sprawczą w patogenezie wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy, w chorobie refluksowej przełyku, a także w dyspepsji rzekomowrzodowej. Próby blokowania sekrecji żołądkowej kwasu solnego leżały u podstaw leczenia chorób zależnych od działania kwasu solnego, ale prawdziwymi kamieniami milowymi w modyfikacji historii naturalnej choroby wrzodowej było wprowadzenie do terapii antagonistów receptora histaminowego H7, odkrycie Helicobacterpylori i sprecyzowanie jego roli w patogenezie i nawrotowości wrzodu trawiennego oraz odkrycie w latach 70. żołądkowej pompy protonowej, mechanizmu jej działania oraz sposobów jego regulacji.
      ATP-aza wodorowo-potasowa, kluczowy enzym w działaniu pompy protonowej, może być blokowana za pomocą nowej klasy leków antysekrecY-inych - pochodnych benzoimidazoli -działających bezpośrednio i hamujących ostatni etap wydzielania kwasu solnego. Blokowanie ATPazy wodorowo-potasowej przez inhibitory czyni ten enzym nieodwracalnie nieaktywnym. W ten sposób wszelkie formy stymulacji wydzielania jonów H+ ulegają zahamowaniu, aż do chwili zsyntetyzowania białek nowej pompy protonowej. Ponieważ czas połowiczej aktywności tej pompy wynosi ok. 18 godz., aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych po jej inaktywacji powraca do nonny po 2-5 dniach od zaprzestania stosowania leku.
      Inhibitory pompy protonowej (IPP) wnikając do komórki okładzinowej uaktywniają się tylko w kwaśnym przedziale kanalika wydzielniczego komórek okładzinowych, więc zablokować mogą tylko te pompy protonowe, które aktualnie są aktywne, czyli wydzielają jony wodorowe. W stanie spoczynku tylko ok. 5 proc. pomp protonowych komórek okładzinowych aktywnie wydziela kwas solny, podczas gdy po bodźcu pokarmowym liczba tych pomp wzrasta do 60-70 proc. Chcąc uzyskać najlepszy efekt hamujący sekrecję kwasu solnego w żołądku, należy stosować IPP przed posiłkiem, aby lek dzialal w okresie największej aktywności pomp protonowych. Istnieją liczne wskazania do stosowania inhibitorów pompy protonowej; choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, eradykacja Helicobacter pylori, dyspepsja rzekomowrzodowa, profilaktyka zachłystowego zapalenia płuc u leżących chorych, choroba refluksowa przełyku, zespół Zollingera-Ellisona, leczenie i profilaktyka uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego w następstwie przewlekłego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Wśród tych wskazań 3 ostatnie stanowią wielokrotnie powód długotrwałego, niekiedy wieloletniego stosowania preparatów z grupy inhibitorów pompy protonowej. Omeprazol, lansoprazol i pantoprazol należą niewątpliwie do najsilniejszych i nąjdłużej działających leków hamujących wydzielanie kwasu solnego, co prowadzi do wzrostu pH wewnątrzżołądkowego. Wzrost tego pH powyżej 6,0 prowadzi do podwyższenia stężenia gastryny w surowicy. Po 2 tyg. stosowania IPP dochodzi do 2-4-krotnego wzrostu jej stężenia, a przy długotrwałym stosowaniu stężenie to rośnie 3-4-krotnieprzez 1-2 pierwszych miesięcy, z następową stabilizacją lub niewielką tendencją spadkową.

Hipergastrynemia a komórki ECL
(enterochromaffin-like cells)

      Pod wpływem stymulacji gastryną komórki ECL mogą ulegać hiperplazji, a nawet formowaniu kanceroidów w żołądku, lecz występowanie ich w wyniku stosowania IPP stwierdzono tylko u szczurów. Wynikać to może z faktu, że w błonie śluzowej żołądka szczura znajduje się o wiele więcej komórek ECL, stanowiąc ok. 65 proc. populacji komórek endokrynnych, podczas gdy u człowieka stanowią one tylko ok. 35 proc.
      U człowieka występowanie kanceroidów ma miejsce w przebiegu bardzo znacznej hipergastrynemii współistniejącej z zanikowym zapaleniem żołądka typu A lub na tle autoimmunologicznym, ze współistniejącą anemią złośliwą lub bez anemii, a także u pacjentów z zespołem MEN-l (multiple endocrin neoplasia - l) połączonym z zespołem Zollingera-Ellisona, Należy podkreślić, że we wszystkich wymienionych patologicznych sytuacjach występuje bardzo wysokie stężenie gastryny w surowicy: powyżej 500 pg w ml. Jak wykazano, przypadki kanceroidu w przebiegu tak wysokiej hipergastrynemii rosną bardzo powoli, mają cechy łagodnego, dobrze zróżnicowanego nowotworu, a przerzuty są niezmiernie rzadkie.
      Liczne badania kliniczne u ludzi, prowadzone w oparciu o różne okresy obserwacji, wynoszące od 6 mieś. do 5, a nawet 8 lat, w grupach liczących 90-448 pacjentów wykazały tylko cechy hiperplazji komórek ECL, bez żadnych zmian o charakterze nowotworowym, Część obserwacji wykazała jedynie, że cechy hiperplazji komórek ECL były bardziej wyrażone przy współistniejącej infekcji Helicobacter pylori.

Czy obawiać się raka żołądka?
      Istnieją przesłanki, które mogłyby sugerować możliwość rozwoju gruczolakoraka żołądka w wyniku długotrwałej terapii inhibitorami pompy protonowej. Wywodzą się one z 2 obserwacji: po pierwsze, u chorych z anemią złośliwą i towarzyszącą wyraźną hipergastrynemią częściej niż u przedstawicieli ogólnej populacji rozwija się gruczolakorak żołądka, a po drugie, przy obniżonej jatrogennie kwasocie soku żołądkowego istnieje możliwość wzmożonego namnażania bakterii w górnym odcinku przewodu pokarmowego, co może powodować zwiększone powstawanie N-nitrozoarnin o znanym działaniu kancerogennym. Badania przeprowadzone w Danii w grupie 114 pacjentów zachlorhydrią wykazały od 4 do 6 razy częstsze występowanie raka niż można by oczekiwać w oparciu o dane z Danish Cancer Registry. Natomiast doniesienia z Mayo Clinic, dotyczące obserwacji 152 pacjentów z anemią złośliwą przeczą, jakoby chorzy ci mieli zwiększone ryzyko rozwoju raka żołądka.
      Również w innych okolicznościach z towarzyszącą hipergastrynemią, jak zespół Zollingera-Ellisona, pomimo długotrwałego znacznie podwyższonego poziomu gastryny nie obserwuje się zwiększonego ryzyka wystąpienia raka żołądka, podobnie jak po zabiegu wagotomii. Natomiast antrektomia, w wyniku której poziom gastryny jest niski, może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju raka żołądka.
      Jak widać, związek pomiędzy wystąpieniem raka żołądka i hipergastrynemią nie jest jednoznaczny. Jak dotąd, nie stwierdzono, aby długotrwale stosowanie preparatów z grupy IPP powodowało zwiększone ryzyko rozwoju tego nowotworu.

Czy skutkiem może być zwiększone ryzyko raka jelita grubego?
      Dobrze znany jest stymulujący wpływ gastryny na proliferację komórek nabłonka błony śluzowej przewodu pokarmowego, w tym jelita grubego. Wykazano, że hormon ten przyspiesza mitozy, zwiększa syntezę DNA i RNA oraz strukturalnego białka komórek nabłonka, Wykazano, że hipergastrynemia jest często obserwowana u chorych z rakiem jelita grubego. Sugeruje się, że również peptydy prekursorowe gastryny odgrywają autokrynną lub parakrynną rolę w pobudzaniu proliferacji licznych tkanek, w tym komórek nowotworowych jelita grubego. Receptory gastrynowe są obecne w normalnym nabłonku, jak i w komórkach nowotworowych raka jelita grubego. Dowiedziono, że fizjologiczne dawki gastryny pobudzają wzrost komórek niektórych linii raka jelita grubego. In vitro zaś, przeciwciała i antagoniści receptorów gastrynowych hamują ich proliferację. Badania kliniczne nad tym zagadnieniem u ludzi przynoszą wciąż sprzeczne informacje. Obserwowano znamiennie wyższy poziom gastryny u pacjentów z rakiem okrężnicy, zlokalizowanym zwłaszcza w jej dystalnej części, gdzie proliferacja jest bardzo nasilona, a wysokie stężenie gastryny nie tylko korelowało ze stopniem zaawansowania nowotworu wg klasyfikacji Dukesa, ale ulegało normalizacji po doszczętnej resekcji guza nowotworowego. Natomiast pacjenci z hipergastrynemią towarzyszącą anemii złośliwej, następstwom wagotomii pniowej, przewlekłemu zanikowemu zapaleniu żołądka czy zespołowi Zollingera-Ellisona nie wykazywali zwiększonego ryzyka rozwoju raka jelita grubego w porównaniu z normalną populacją. Czy więc hipergastrynemia nie może być raczej skutkiem niż przyczyną raka jelita grubego?
      Wobec tych sprzecznych obserwacji, dotyczących związku między podwyższonym poziomem gastryny a kancerogenezą jelitową i wobec braku informacji o skutkach przedłużonej terapii inhibitorami pompy protonowej na wzrost zagrożenia rakiem jelita grubego, należy przyjąć, że w świetle obecnych danych nie stanowią one czynnika wzmożonego ryzyka rozwoju raka okrężnicy.

Czy wzrost pH żołądkowego nasila kolonizację bakteryjną?
      Kwaśne środowisko żołądka uważane jest za istotną barierę przeciwko kolonizacji żołądka i jelita cienkiego przez bakterie, wnikające do organizmu drogą doustną.
      Istotny wzrost stężenia bakterii stwierdzono w soku żołądkowym zdrowych osób leczonych omeprazolem w dawce 20-30 mg dziennie przez 2 tyg. W jednym z badań wzmożona kolonizacja bakteryjna ustąpiła po przerwaniu terapii antysekrecyjnej. Nasilony wzrost zasiedlenia bakteryjnego w dwunastnicy stwierdzano u 56 proc. pacjentów w kontrolowanej próbie z użyciem placebo vs 20-40 mg omeprazolu dziennie przez 4-8 tyg. Liczba bakterii była zbliżona u pacjentów przyjmujących obie dawki omeprazolu, natomiast nie stwierdzono kolonizacji bakteryjnej wśród osób przyjmujących placebo. Kolonizacja bakteryjna wydaje się zależeć od stopnia redukcji wydzielania kwasu. Jak wykazano w prospektywnym badaniu na 47 pacjentach z chorobą wrzodową, procent pacjentów ze zwiększoną liczbą bakterii kolonizujących żołądek i dwunastnicę był znamiennie wyższy wśród otrzymujących omeprazol 20 mg dziennie przez 4 tyg, niż u tych, którzy otrzymywali 800 mg cymetydyny dziennie (53 proc. w stosunku do 17 proc).
      W soku żołądkowym pacjentów z jatrogenną hipochlorhydrią wywołaną stosowaniem inhibitorów pompy protonowej stwierdzono bakterie tlenowe i beztlenowe. Najczęściej były to szczepy bytujące w jamie ustno-gardłowej, takie jak Stomatococcus, Streptococcus i Neisseria. Fińscy autorzy donieśli o wynikach badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, którym początkowo podawano etanol w dawce 0,6 g/kg masy ciala przez 7 dni, a następnie łącznie z lansoprazolem w ilości 30 mg dziennie i u których porównano pH żołądkowe, koncentrację bakterii w soku żołądkowym oraz zawartość wytworzonego przez te bakterie acetaldehydu. Stwierdzono pozytywną korelację pomiędzy zwiększoną liczbą bakterii w soku żołądkowym i ilością wyprodukowanego przez nie acetaldehydu u osób przyjmujących inhibitor pompy protonowej. Autorzy podkreślają, by uwzględniać ten fakt przy długotrwałej terapii inhibitorami pompy protonowej, mając na uwadze, że acetaldehyd jako lokalny kancerogen mógłby zwiększać potencjalne ryzyko dla rozwoju raka żołądka i wpustu.
      Karcinogenem są również N-nitrozoaminy, które mogą powstawać w żołądku w wyniku kolejnych przemian azotanów i azotynów za pośrednictwem bakterii kolonizujących śluzówkę żołądka w warunkach jatrogennej hipochlorhydrii. Wyniki niezbyt licznych badań przeprowadzonych wcześniej na kilkunastoosobowych grupach ochotników były sprzeczne. Natomiast nowsze dane w oparciu o prospektywne badanie na 47 pacjentach z chorobą wrzodową, otrzymujących przez 4 tyg. 20 mg omeprazolu albo 800 mg cymetydyny, nie wykazują różnicy co do stężenia azotanów, azotynów ani nitrozoamin w żołądku, mimo zwiększonej liczby bakterii. Obecnie należy więc przyjąć, że rola inhibitorów pompy protonowej w powstawaniu w żołądku N-nitrozoaminjest niejasna i rozważania o zwiększonym ryzyku raka wydają się mieć charakter spekulatywny. Jako kolejny problem rozważane jest prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka infekcji jelitowych w warunkach hipochlorhydrii polekowej w odniesieniu do takich szczepów, jak Salmonella, Campylobacter, Shigella czy cholera. Dotychczas przeprowadzone obserwacje wskazują na raczej okazjonalny charakter tych infekcji lub nawet na brak związku z trwającym rok leczeniem inhibitorem pompy protonowej.

Czy mogą wystąpić zaburzenia wchłaniania?
      Liczne badania przeprowadzone w tym kierunku dotyczyły wchłaniania tłuszczów, soli mineralnych oraz witaminy B 12
      Kwaśne pH soku żołądkowego ułatwia uwalnianie minerałów z organicznych składowych pożywienia oraz ułatwia utrzymanie jonów metali w stanie roztworu. Badano wpływ hamowania sekrecji kwasu żołądkowego preparatami z grupy IPP i nie stwierdzono zaburzeń wchłaniania jelitowego wapnia i fosforu ani magnezu, a także cynku. Dodatkowo oceniano stężenie żelaza i ferrytyny, monitorując je u 34 osób z chorobą wrzodową przez 6-48 mieś. Nie stwierdzono różnic, które można by przypisać przedłużonej terapii preparatami z grupy IPP. Istnieją natomiast obserwacje świadczące o zaburzeniach wchłaniania witaminy B12, która jest dostarczana do organizmu z pożywieniem w postaci związanej z białkiem, z którego to połączenia uwalniana jest w kwaśnym środowisku soku żołądkowego. Liczne krótko- i długoterminowe próby kliniczne na zdrowych ochotnikach oraz u pacjentów cierpiących na choroby zależne od wydzielania kwasu, w tym z zespołem Zollingera-Ellisona były źródłem informacji, z których wynika, że supresja wydzielania kwasu solnego może prowadzić do obniżenia wchłaniania związanej z białkiem witaminy B12, zwłaszcza po długiej terapii. Sytuacja taka wymaga monitorowania i ewentualnej suplementacji cyjankobalaminy u tych pacjentów, Przeprowadzono również- na razie niezbyt liczne, zbyt krótkie lub na zbyt małych grupach osób - badania nad wchłanianiem tłuszczów i protein w warunkach zwiększonego rozwoju bakterii w przewodzie pokarmowym pod wpływem supresji wydzielania kwasu solnego, spowodowanej inhibitorami pompy protonowej. Proces wchłaniania tłuszczów nie ulega zaburzeniu. Doniesienia na temat roli trawienia żołądkowego białek przez pepsyny zależne od kwaśnego środowiska, wpływającego następnie na wchłanianie jelitowe oraz zaburzeń wchłaniania białek zależnych od namnożenia flory bakteryjnej są na razie sprzeczne.

Problem interakcji lekowych przy stosowaniu IPP
      Jednoczesne stosowanie kilku leków może stać się przyczyną wystąpienia polekowych efektów niepożądanych, znacznie rzadziej zaś korzystnego ich synergizmu. Choroby zależne od działania kwasu solnego, zwłaszcza u osób starszych, często współistnieją z innymi stanami chorobowymi ze strony układu oddechowego, układu krążenia, z chorobami reumatycznymi czy neurologicznymi. Dlatego należy tak dobierać leki antysekrecyjne, aby zminimalizować ryzyko interakcji. Pantoprazol jest pod tym względem lekiem bardzo bezpiecznym, gdyż wchodzi w minimalne interakcje z układem cytochromu P-450. Do chwili obecnej nie wykryto jego interakcji z innymi lekami. Co do innych przedstawicieli grupy inhibitorów pompy protonowej, istnieją dowiedzione interakcje w szczególności z lekami przeciwdrgawkowymi i przeciwkrzepliwymi. Nadal trwają usilne badania farmakologiczne w tym zakresie.

Eskulap Świętokrzyski 2006 nr 2 - pismo Świętokrzyskiej Izby Lekarskiej.
Wydawca: Okręgowa Rada Lekarska w Kielcach.
Dla członków izb lekarskich bezpłatnie.

Wstecz  
W górę ekranu  
Copyright (c) 2004  
Redaktor: serwis@kielce.oil.org.pl  
Data utworzenia: 2006-02-16